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12 octobre 2010 2 12 /10 /octobre /2010 19:35

Les bases de la mémoire déclarative reposent sur une régulation de la force des synapses (renforcement ou affaiblissement). Si renforcement on a une augmentation de l'efficacité synaptique et ce mécanisme va conduire au stockage des informations. S'il y a diminution on aura une diminution de l'efficacité synaptique, il y aura un délestage d'informations (oubli).

Stockage des informations: On appelle le renforcement de la force synaptique potentialisation.

 

I.Phénomène de potentialisation à court terme

I.1> Principe

Prenons un circuit nerveux

Elément A: pré-synaptique et B post-synaptique.

 

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Si on stimule A on stimule B car si on a une électrode sur B on observera un PPSE (dépolarisation en raison de la stimulation de la fibre A, peut être en stimulant assez d'éléments pré-synaptique il y aura assez de PPSE pour faire un PA).

On obtiendra PPSE1. Et dans certaines conditions en refaisant la même stimulation (à l'identique) on obtient en gros un PPSE plus intense et qui dure plus longtemps ici PPSE2. Donc augmentation de PPSE (amplitude + durée). Tout se passe comme si la synapse état devenue plus active, qu'elle s'était potentialisée (d'où potentialisation).

 

Potentialisation donc: augmentation durée et amplitude des PPSE pour une même stimulation. => Augmentation de l'efficacité des synapses.

Comment induire cette potentialisation? En faisant des stimulations répétitives de l'élément pré-synaptique (la fibre A).

On les arrête un certain temps puis on la refait (ou les refait) et on observera un PPSE plus grand.

Ce type de potentialisation est la potentialisation post-tétanique ou potentialisation à court terme (PCT).

 

I.2> Comment expliquer la PCT? Quel(s) mécanisme(s) impliqué(s)?

I.2.3> Rappel sur le fonctionnement d'une synapse

 

synapse-E-moyen

 

On a une terminaison nerveuse qui fait synapse avec l'élément post synaptique. Quand l'élément pré-synaptique est dépolarisé, les neurotransmetteurs sont dans les vésicules. Ces vésicules vont fusionner avec la membrane en raison du calcium ou plutôt ions Ca2+ (malheureusement non représenté sur cette illustration) qui est passé par des canaux de calcium activés par dépolarisation. Le calcium qui était à l'extérieur rentre à l'intérieur et cette entrée massive fait fusionner les vésicules avec la membrane et permet la libération des neuromédiateurs.

Donc la libération de neurotransmetteur se fait par la libération de Ca2+ qui rentre dans élément pré-synaptique.

Pour qu'une synapse puisse refonctionner après libération du neurotransmetteur sur les récepteurs, ce dernier est détruit, ou recapturé mais en tout cas il est enlevé.

Donc quand la synapse vient de fonctionner et qu'elle revient au repos, le Ca2+ ressort de l'élément pré-synaptique pour retrouver sa concentration de repos.

Les mécanismes responsables de la neutralisation du neurotransmetteur se font très rapidement et beaucoup plus rapidement que la sortie de Ca2+, (ces 2 phénomènes n'ont donc pas la même vitesse).

I.2.4>Comment explique-t-on le phénomène de potentialisation?

En faisant une stimulation répétitive de la fibre A elle se charge en Ca2+ puis aussi elle libère un neurotransmetteur. Si on la stimule beaucoup on arrive à une quantité de Calcium très importante.

 

Même après avoir arrêté un certain temps les stimulations répétitives il restera quand même du Calcium dans l'élément pré-synaptique même si on sera au repos au niveau du neuromédiateur.

Et donc le calcium va rentrer dans l'élément synaptique où il y a déjà du calcium.

La quantité de neuromédiateur libérée dépend de la quantité de Calcium dans l'élément pré-synaptique

Quand on fait plusieurs stimulations en re-stimulant cela aura comme conséquence de libérer une quantité plus grande de neuromédiateur.

Modification du taux de Ca2+ au niveau pré-synaptique => Modification transitoire de la neurotransmission=> Augmentation temporaire de l'efficacité des synapses.

 

II Potentialisation à long terme

II.1> L'hippocampe et son rôle.

  L'hippocampe à un rôle dans la mémoire car:

- il s'allume à la neuroimagerie dans les tâches de mémorisation

- Liaison de l'hippocampe empêche la formation de nouveaux souvenirs (fixation).

- expérience de la piscine de Morris

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Localisation anatomique de l'hippocampe: 

L'hippocampe est situé dans le lobe temporal près du cortex entorhinal

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II.2> Bases cellulaires de la PLT

Il y a le gyrus denté (ou dentate gyrus) et une autre couche qui est la corne d'Ammonn il y a des neurones qui se situent dans la couche 1 de la corne d'Ammon (CA1) et d'autre dans la couche 3 (CA3).

CA3: les neurones envoient leur axones qui se dirigent vers les dendrites de CA1. C'est le circuit CA3>CA1. On va s'intéresser à la synapse CA3 (élément présynaptique) et CA1 (élément post).

 

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Si on stimule les neurones CA3 on enregistrera une réponse dans l'élément postsynaptique CA1.
Que voit-on?

 

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Ici le délai est beaucoup plus long.

Pour une même stimulation on observe une potentialisation dans ces circuits là qui durent très longtemps.

 

 II.1.1>Comment Induire une PLT:

  Au niveau présynaptique

Faire une stimulation répétitive des fibres. Ici cela va durer beaucoup plus longtemps que la potentialisation à court terme. et on ne va plus pouvoir chercher l'explication dans le Calcium (il ne va pas rester des mois).

  Au niveau postsynaptique:

- Soit on provoque une dépolarisation intense du neurone de CA1,  soit une dépolarisation artificielle si on stimule CA3 et que ça arrive sur un neurone partiellement potentialisé.

- Mais on peut aussi dépolariser CA1 en stimulant d'autres afférences que CA3.

Conclusion: on peut induire des potentialisations de longues durées

Cela a laissé supposé aux auteurs que les mécanismes moléculaires de la PLT doivent être localisés dans l'élément postsynaptique.

 

II.1.2> Propriétés de la PLT

Les neurones de l'hippocampe serviraient de filtres pour favoriser les associations

 

18.jpg

 

  Spécificité: Pour qu'une synapse soit renforcée/potentialisée elle doit être active au moins faiblement.

Ne sera renforcée que la voie active

  Associativité: Mais si elle est associé à une faible stimulation dans la voie 2 les deux seront renforcées.L'associativité serait responsable de la mémoire associative.

 

III.1.3> Filtrage des neurones de l'hippocampe: la mémoire associative

Imaginons que j'ai déjà vu des roses (synapse 1 activée) et un peu senti quelques unes (synapse 2 activée). Cette convergence simultanée me laisse une trace mnésique quant à l'odeur et la vue d'une rose. Donc si je vois de loin ou si j'imagines une rose je dois m'attendre à une odeur de rose et l'hippocampe servirait de filtre pour rejeter les informations non pertinentes. Par exemple ici je ne vais pas activer l'odeur de l'oignon. L'odeur de l'oignon n'a pas été potentialisé en même temps que la vue d'une rose.

 

19.jpg

 

Des réponses vont se former au cours de l'apprentissage dans les neurones de l'hippocampe.

Cela fait que les deux associés vont inscrire le souvenir de la rose dans la mémoire de l'individu.

C'est car il y aurait convergence simultanée entre deux infos (ici vue et odeur) qu'une trace spécifique s'imprime dans les circuits cérébraux.

L'hippocampe servirait de filtre pour rejeter les infos non pertinentes et favoriser les associations. Comme les neurones de l'hippocampe étaient des « détecteurs de coïncidence ».

 

II.3> Bases moléculaires de la PLT
III.3.1> Généralités

Sur l'élément postsynaptique il y a les récepteurs ionotropiques CA1 ( récepteurs canaux) et métabotropiques (il y a une cascade de réactions dans l'élément post synaptique).

Il y a les récepteurs NMDA et non AMPA (non NMDA) qui sont métabotropiques.

 

20.jpg

 

La stimulation de l'élément présynaptique va provoquer la libération du glutamate qui va se fixer sur les récepteurs non NMDA (AMPA) . Seuls réagissent les récepteurs non NMDA car le récepteur NMDA est bloqué (par un ion Mg2+) et même si vient du glutamate pas de réponse.

 

Si le neurone postsynaptique est légèrement dépolarisé cette dépolarisation partielle libère le récepteur NMDA. Il y a potentialisation quand les récepteurs NMDA sont activés. Quand les récepteurs  AMPA + NMDA sont activés le PPSE est plus ample.

Donc il y a un peu plus de sodium qui entre mais ça ne justifie pas la variation de potentiel. L'ouverture du NMDA c'est que quand il s'ouvre il y a une entrée massive de Ca2+.

Mais le calcium semblerait responsable de la potentialisation à long terme car le phénomène se produit après injection artificielle de calcium. C'est le taux important de Ca2+ qui semble à l'origine de la PLT.

 

III.3.2>Rôle du calcium

On va le considérer comme un second messager.

Le Ca2+ rentré dans la cellule va activer des protéines intracellulaires, va y avoir les kinases et les phosphatases. On se préoccupera dans un premier temps des kinases.

Donc quand l'entrée de Ca2+ est massive ce sont les kinases qui sont activés. Leur rôle est de phosphoryler (ajout d'un phosphate) les protéines. Cette phosphorylation a pour conséquence l'augmentation de l'efficacité de la protéine concernée.

 

21.jpg

 

 

  Voie1: Activation des kinases et action rétrograde au niveau synaptique

Le monoxyde d'azote (NO) est un gaz qui va être synthétisé indirectement par les kinases, il va diffuser via la membrane postsynaptique et reste localisé là où il est libéré et n'agira que très localement (n'ira pas potentialiser d'autres synapses). Il va passer très rapidement dans l'élément présynaptique. Il favorise la fusion du neurotransmetteur avec les vésicules dans l'élément présynaptique.

C'est le phénomène le plus rapide pour entretenir un souvenir qui est en train de se former.

 

Voie 2: Activation directe sur les récepteurs AMPA

On sait donc que les kinases renforcent l'efficacité des protéines en les phosphorylant, les récepteurs membranaires AMPA (protéines transmembranaires) ne doivent pas rester actifs trop longtemps. Il sont donc rapidement désactivés (et donc plus fonctionnels).

Les kinases qui ont pour rôle la phosphoryaltion des protéines phosphorylent aussi le récepteurs AMPA et le maintiennent actif plus longtemps. Potentialisation plus ample donc pour une même stimulation en raison de ce mécanisme.

 

Mais ces deux voies n'expliquent pas à elles seules la formation des souvenirs!!!

 

Voie 3: Action sur l'expression génétique (synthèse de nouveaux récepteurs)

Le CA ++ va agir sur l'AMP cyclique qui va activer des Kinases PKA dont une partie peut traverser la membrane des noyaux et agir sur des kinases des noyaux et activer le facteur de transcription CREB-1.

Donc dans cette voie 3 il faut retenir: la même entrée de CA++ qui a entrainé 1 et 2 est à l'origine d'une cascade de réaction qui passe toujours par l'activation de kinases et les kinases PKA peuvent passer dans le noyau et agir sur l'expression génétique pour arriver avec des déphosphorations à activer le facteur de transcription nécessaire à la PLT.

 

Entrée massive de CA2+>Augmentation du taux d'AMPc>Activation de PKA>Activation de CREB-1 (ds noyau)>Expression de gènes (ds noyau).

Brief rappel de génétique ICI.

II.3.3>Modèle des phases précoces et tardives de la PLT

 

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Quels sont ces gènes?

Il y a des gènes précoces (ou régulateurs)qui peuvent être activés en quelques heures à 24h, ils vont synthétiser des kinases et donc vient renforcer leurs action. On pense que ce phénomène intervient dans la consolidation du souvenir.

Ensuite des gènes à expression plus tardives qui vont coder pour les protéines récepteurs (en plusieurs jours) et permettent la synthèse de nouveaux récepteurs (NMDA et AMPA) sur l'élément postsynaptique (du coup cela modifie la taille de la synapse).

Les gène précoces permettent la consolidation du souvenir en attendant la synthèse de nouveaux récepteurs par les gènes tardifs (mémoire à court terme et mémoire à long terme).

 

Conclusion: l'analyse des bases moléculaires de la PLT permet de montrer qu'on peut passer d'une modification fonctionnelle transitoire mais ça peut aller jusqu'à une modification structurale des synapses à long terme.

La formation des souvenirs implique la synthèse de protéines nouvelles (nouveaux récepteurs).

 

III. Modification de la force des synapses

On a vu que le calcium pouvait activer des kinases quand il rentre dans l'élément post-synaptique.

Il peut également activer des phosphatases.

Rappel: que ce soit une dépression (affaiblissement) ou renforcement synaptique c'est toujours l'entrée de Ca2+ et les récepteurs NMDA qui sont déclencheurs.

Si il y a une forte entrée de Ca2+ (massive) cela va activer les kinases et les trois voies qu'on a vu. Mais si l'entrée est plus faible on va activer l'autre groupe, les phosphatases donc. Ces phosphatases retirent les groupements phosphates et diminuent l'efficacité de la protéine phosphorée.

 

Activation récepteurs NMDA>Entrée faible de CA++>Activation de phosphatases>Déphosphorylation de protéines.

Le facteur de transcription CREB-2 serait impliqué dans l'oubli et inhiberait l'expression des gènes.

25.jpg

 

Donc dans les deux cas le CA2+ est le seul élément capable de produire des modifications à long terme dans les circuits nerveux (modifications morphologiques).

Renforcement/Dépression synaptique:

Activation des récepteurs postsynaptiques NMDA au glutamate> Variation du taux de calcium dans le neurone postsynaptique> Modification de l'expression génétique>Changements morphologiques des synapses Modifications durable de l'efficacité synaptique (soit formation des souvenirs, soit oubli).

 

Résumé

C'est la quantité de calcium qui va entrer dans la cellule qui sera responsable de la potentialisation à long terme ou dépression à long terme. Si l'entrée est massive cela va activer des kinases qui par des cascades de réactions vont conduire à al formation des souvenirs.

Si la quantité de calcium est plus faible là ça active des phosphatasses qui déphosphorylent des protéines et par des cascades d'événements ça conduit à une dépolarisation à long terme.

 

Les mécanismes de la mémoire déclarative et procédurale sont qualitativement semblables. C'est au niveau des circuits nerveux qu'il va falloir chercher.

 

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